Rodolfo Saracci. Epidemiology. A very short introduction. Oxford university press. New York, 2010.

Riassunto

Prefazione

In epidemiologia si realizzano sia studi osservazionali che sperimentali. Mentre questi ultimi sono più tipici delle scienze bio-mediche, i primi sono più caratteristici dell'epidemiologia, in cui non si interviene attivamente sulla vita delle persone o sui loro ambienti di vita. Ci sono trials su persone sane, come le sperimentazioni sui vaccini, o trial su pazienti (dai farmaci agli interventi chirurgici).

Ogni giorno si parla di epidemie, rischi, inquinanti, nuovi farmaci, geni che predispongono alle malattie o che ci proteggono. Ciò può originare preoccupazioni o speranze. Tuttavia, l'effettiva rilevanza per la salute delle notizie che ci vengono propinate dipende dalla qualità e quantità dell'evidenza che si accumula tramite studi fondati sul metodo epidemiologico che valutano ciò che accade nella popolazione e nei gruppi.

Questi studi combinano 2 aspetti: da una parte ci sono misurazioni effettuate con gli strumenti della ricerca medica, dall'altro gli individui esaminati sono esposti a una moltitudine di influenze che non possono essere controllate come in un esperimento di laboratorio. Perciò si ragiona in termini probabilistici e si ricorre alla statistica. Non si può aspirare a gradi di certezza assoluta, ma a gradi più o meno elevati. E' sempre possibile, comunque, distinguere tra studi ben condotti e favole fantasiose.

1 Cosa è l'epidemiologia?

Epidemiologia, nella sua etimologia, significa epi (riguardo) demos (popolazione). E' lo studio dell'occorrenza e della distribuzione degli stati e degli eventi correlati con la salute in specifiche popolazioni e include lo studio dei determinanti che influenzano tali stati ed eventi e l'applicazione di questa conoscenza per controllare i problemi di salute.

Il suo carattere distintivo è lo studio di popolazione perché salute e malattia sono studiate anche a livello del singolo, ad esempio, dalla medicina clinica o dagli scienziati nei loro laboratori di biologia.

Così come il medico fa una diagnosi su un individuo, l'epidemiologo fa una diagnosi di comunità.

Storia dell'epidemiologia. Ippocrate stesso, nel 5' secolo prima di Cristo, può dirsi un precursore perché dava importanza a diversi fattori ambientali per la loro capacità di condizionare la salute: ad esempio, il clima, il vento, l'acqua, ma anche gli usi e costumi di una popolazione, il loro modo di alimentarsi, gli stili di vita, gli eccessi... Molti secoli dopo, tuttavia, l'epidemiologia passò da osservazioni e riflessioni soggettive a descrizioni e analisi quantitative sulle malattie nelle popolazioni. La premessa necessaria fu la rivoluzione scientifica promossa da Bacone e poi da Galileo che, per la prima volta, combinò in modo sistematico l'osservazione e la misurazione per studiare le leggi che regolano i fenomeni naturali, esprimibili in formule matematiche.

Dapprima ci fu John Graunt, un cotemporaneo di Galileo, piùgiovane di lui, che studiò la mortalità a Londra confrontando i maschi con le femmine e distinguendo tra malattie acute e croniche attraverso semplici ma rigorosi metodi matematici. Negli sviluppi futuri si terrà conto della composizione della popolazione per sesso ed età e si analizzeranno le tavole di sopravvivenza.

In Francia, all'inizio dell'800 Pierre Charles Louis dimostrò statisticamente che la pratica del salasso era dannosa. Per afre questo introdusse il metodo di valutare benefici o danni potenziali attraverso il confronto tra individui simili che ricevono o non ricevono il "trattamento".

A metà dell'800 fu, poi, attraverso i contributi di John Snow che si comprese l'importanza di studiare le malattie nella loro correlazione con lo spazio, il tempo e le caratteristiche personali al fine di individuare i fattori eziologici. Solo 20 anni più tardi si potrà dare un nome al vibrione del colera, che era l'agente causale presente nelle acque del Tamigi inquinate dalle fogne. Agli inizi del 900 negli Usa Goldberger dimostrò che l'epidemiologia è ugualmente adatta a studiare le malattie dovute ad agenti infettivi e quelle da cause non infettive. Egli studiò la pellagra e ne individuò la causa nella deficienza di vitamina PP. Da allora in poi l'epidemiologia ha avuto sostegno dai continui avanzamenti nei metodi statistici.

Dal dopoguerra ad oggi le malattie croniche hanno superato la frequenza delle malattie infettive acute. L'E non ha solo una finalità conoscitiva, ma anche pratica. I fattori spaziano da un livello molecolare (es. colesterolo) a un livello sociale (es. disoccupazione). Perciò l'epidemiologia è nello stesso tempo una scienza bio-medica e sociale. Gli studi epidemiologici includono sia applicazioni di routine dei metodi epidemiologici, come nella sorveglianza delle malattie infettive o nel monitoraggio dei ricoveri e dimissioni ospedaliere, sia indagini di ricerca disegnate per generare nuova conoscenza di rilevanza generale.

2 Misurare salute e malattia

Le malattie sono i fenomeni (stati ed eventi) di cui si è più occupata tradizionalmente l'epidemiologia. I casi di malattia devono rispondere a determinati criteri di "definizione". Questi criteri cambiano, talvolta, nel tempo. Per classificare le malattie si fa riferimento alla classificazione internazionale Icd, la cui prima edizione risale al 1900. Oggi siamo alla 10' revisione. La classificazione è un sistema di ordinamento e raggruppamento delle malattie. Lo schema di raggruppamento riflette un compromesso tra 2 diversi criteri di classificazione, uno sulla base della sede anatomica di malattia, l'altro basato sulla sua natura-origine. Ad esempio, c'è il gruppo delle malattie contagiose di origine infettiva, ma c'è anche il gruppo delle malattie di specifici organi o sistemi come quelle C.V. o del sistema digerente ecc.. Icd è una classificazione costituita da un codice e 3 caratteri, il primo dei quali è una lettera che si riferisce a una delle 22 categorie di malattia. Una 4' cifra opzionale consente di specificare meglio la parte anatomica implicata. Viene usata oltre che per classificare le cause di morte anche per le diagnosi alle dimissioni ospedaliere (Drg).

Per misurare l'accadimento di una malattia in una popolazione sono necessari sempre 3 elementi: 1) il numero di casi di malattia 2) il numero dlle persone nella popolazione 3) un'indicazione del tempo.

Una prima misura di accadimento è la prevalenza di una malattia o proporzione di prevalenza... E' una fotografia istantanea. E' importante per la pianificazione dei servizi di diagnosi e cura, ribilitazione e palliazione. Essa riflette l'equilibrio tra 2 opposti processi: l'apparizione di nuovi casi e la scomparsa di quelli che muoiono o guariscono. La probabilità di un evento è definita come la proporzione delle occasioni in cui l'evento accade in una serie di occasioni indefinitamente lunga. Es. di lancio di moneta. La nozione di rischio correla la probabilità al tempo. Il rischio è la p di un evento in uno specifico intervallo di tempo 8l'evento può essere positivo o negativo).

Il tasso di incidenza di una malattia è la probabilità di sviluppare la malattia in un determinato periodo di tempo. Per un calcolo preciso si tiene conto delle persone anno osservate al denominatore e del numero di persone che si sono ammalate durante l'osservazione al numeratore (nuovi casi in unità di tempo)

Rischio è definito come la p che una persona si ammali durante un periodo di osservazione. Il problema, però, è dei persi di vista, dei nuovi venuti, dei morti...

Per superare questi problemi, il tasso di incidenza tiene conto al denominatore delle persone tempo osservate e al numerotore dei nuovi casi di malattia. Il tasso, in tutte le scienze, è una misura che incorpora il tempo come riferimento (tasso di interesse come nuovo guadagno in un anno; velocità come nuovi Km percorsi in un'ora..)

3 Ricercare le cause delle malattie

Che cosa è la causa di una tossinfezione alimentare? Un pranzo, il tiramisu, lo stafilococco aureo, la sua esotossina, la componente della tossina? Ciascuna di queste può essere considerata come causa, a un differente livello di osservazione e di dettaglio. Qualcosa di analogo accade anche per catene di cause nel tempo...(da stili di vita a determinanti di stili ecc.)

Def Causa: un fattore senza il quale un effetto non sarebbe accaduto. L'effetto può essere sfavorevole come una malattia o favorevole come la protezione da una malattia.

Per il tipo di fattore, vedi modello bio-psico-sociale di malattia. Per dimostrare che un fattore è una causa occorre confrontare i tassi di incidenza in differenti gruppi.

Occorre

1) dimostrare che c'è un'associazione tra malattia ed esposizione;

2) interpretare che quella associazione è di natura causale.

I confronti dovrebbero essere fatti su gruppi il più possibile simili eccetto che per l'esposizione di cui si vuole valutare il possibile ruolo causale. Vedi esempio di sovrappeso e diabete di tip 2. Altri fattori che possono, a loro volta, provocare una differenza nei tassi d'incidenza dei gruppi di confronto sono definiti "fattori di confondimento", ad esempio l'età, la dieta, la sedentarietà.

Ci sono programmi statistici che consentono aggiustamenti simultanei per molteplici fattori di confondimento. I più utilizzati sono la regressione di Cox e la regressione di Poisson per aggiustare i tassi di incidenza e la regressione logistica per aggiustare i rischi.

Ci sono altre fonti di errore oltre ai fattori di confondimento (bias di confondimento). Un'altra fonte è il bias di selezione dovuto al fatto che il campione non è rappresentativo della popolazione generale. Ad esempio, nel gruppo dei sovrappeso potrebbero esserci più persone disagiate che nel gruppo dei normopeso.

Un'altra fonte di errore è il bias di osservazione nel caso, ad esempio, il gruppo dei sovrappeso sia sorvegliato più attentamente dell'altro gruppo.

Oltre a questi bias (errori sistematici) che possono esserci o meno, ci sono sempre gli errori casuali.

Quando si estrae un campione di n persone da una popolazione di dimensione N, si possono teoricamente ottenere N!/(N-n)!n! campioni diversi.

Ognuno di questi campioni potrebbe avere solo per le leggi del caso delle medie e varianze diverse (stime diverse dei parametri della popolazione).

Supponiamo, ad esempio, che nel gruppo sovrappeso si siano verificati 21 casi di diabete e, nel gruppo normopeso, 9 (hanno uguali dimensioni). Se il peso non fosse un fattore causale avremmo dovuto aspettarci un numero analogo in entrambi i gruppi (15 e pressapoco 15). La differenza osservata potrebbe essere avvenuta per caso. Ma quanto spesso ci è dato di osservare una differenza di questa entrità come puro effetto del caso? In base alla teoria della probabilità, possiamo trovare la esatta p di riscontrare un valore come quello trovato assumendo per vera l'ipotesi di ininfluenza del peso. Si applica la distribuzione di probabilità binomiale

elevato a 21 * 0,5 elevato a 9

a f(21) bisogna sommare f(22)....fino a f(30).

Si ottiene p=0,021, la stessa p si ottiene per un valore uguale o inferiore a 9.

Si troverebbe, perciò, che la p di trovare una diffeernza come quella osservata nell'assunto sia vera l'ipotesi di ininfluenza sarebbe del 4,2%. Si possono anche calcolare i limiti di confidenza al 95%, ad esempio, di una differenza tra i tassi di incidenza di 2 gruppi. Se l'intervallo include lo 0, allora non può essere rigettata l'ipotesi 0. La varianza di una differenza tra 2 proporzioni p1 e p2 si calcola:

sotto radice p1 (1-p1) /n1 + p2(1-p2)/n2

Una volta trovata un'associazione statistica tra un fattore e una malattia, in che condizioni possiamo interpretarla come associazione causale?

Cap 4 Stabilire le cause di una malattia

Non è automatico passare da un'associazione tra 2 fenomeni a una relazione causale.

1) prima di tutto possiamo tener conto di eventuali fattori di confondimento o di bias di selezione o osservazione. ma non possiamo tener conto di fattori che non conosciamo.

2) secondariamente possiamo cercare di controllare l'errore casuale tramite i limiti di confidenza, ma non c'è mai la certezza assoluta.

3)Tutti i tipi di analisi dei dati tratti da uno studio sono basati esplicitamente o implicitamente su un modello. Ad esempio, un semplice confronto tra tassi di incidenza in 2 gruppi presuppone che implicitamente crediamo in un modello dove non ci sono fattori di confondimento che richiedono l'aggiustamento dei tassi.

Se invece ricorriamo all'aggiustamento per qualche fattore di confondimento possiamo presupporre che il loro effetto sia addittivo o, viceversa, moltiplicativo. Similmente, per calcolare la probabilità, ricorriamo a qualche distribuzione teorica come la binomiale, ma gli eventi nella vita reale non è scontato che si conformino esattamente a tale distribuzione.

Per tutte queste ragioni prima di arrivare a una conclusione su un rapporto di causa-effetto occorre un processo di interpretazione.

Come interpretare le associazioni?

Il problema si pose a metà del 900 per interpretare l'associazione tra fumo di tabacco e cancro polmonare.

Fino ad allora si erano utilizzati i postulati di Koch che risal ivano al 1890 e consentivano di identificare un batterio come fattore causale di una malattia infettiva. Egli aveva scoperto il micobatterio della tubercolosi e il vibrione del colera. L'elemento decisivo che permetteva l'interpretazione di un'associazione era la riproduzione della malattia in un qualche animale da laboratorio. Ma questo criterio non si adottava al campo delle malattie croniche degenerative.

Fu Bradford Hill, nel 1964, a definire dei criteri che potessero servire come riferimento per stabilire u rapporto di causa-effetto:

1) corretta sequenza temporale;

2) forza dell'associazione (maggiore è meglio è);

3) effetto dose-risposta;

4) consistenza interna;

5) consistenza esterna;

6) plausibilità biologica.

Studi negativi sono quelli che non trovano un'associazione.

La spiegazione può venire da:

1) insufficiente potenza dello studio (non sufficiente numerosità);

2) insufficiente durata e/o intensità dell'esposizione;

3) insufficiente durata del periodo di osservazione (per lunghi periodi di incubazione);

4) insufficiente variazione nella esposizione tra gruppi da confrontare.

In aggiunta possono esserci fattori di confondimento e sorgenti di bias.

Bisogna distinguere tra nessuna evidenza di effetto e l'evidenza di nessun effetto. L'ultimo è rassicurante, il primo non è informativo perché non è stato condotto uno studio appropriato. Inoltre, nel caso in cui ci sia l'evidenza di un effetto debole, non è detto che questo corripsonda con l'evidenza di un agente tossico debole.

Cause necessarie e sufficienti in natura sono poco comuni. Tra queste ci sono le malattie genetiche ereditarie come, ad esempio, l'emofilia. Cause necessarie sono tipiche nelle malattie infettive. Esistono determinanti di malattia a livello individuale e a livello di popolazione. I primi si possono scoprire confrontando gruppi diversi di una popolazione. I secondi attraverso dei confronti tra popolazioji diverse o confrontatndo una stessa popolazione osservata in tempi diversi. Se, ad esempio, in una popolazione tutti fumassero una stessa quantità di sigarette sarebbe impossibile riconoscere il fumo di tabacco come causa di cancro. Lo stesso si può dire per l'inquinamento dell'aria, dell'acqua, la copertura vaccinale..

L'occupazione e l'istruzione possono agire sia alivello individuale che a livello collettivo.

Tabacco e salute

Di importanza storica è lo studio di coorte di Richard Doll e Bradford Hill del 1951 che ha seguito per diverse decadi 40.000 medici inglesi registrando la loro causa di morte. I fumatori perdono, mediamente, 7 anni di vita rispetto ai non fumatori. Oggi i 3/4 delle morti dovute al fumo di tabacco avvengono nei Paesi in via di sviluppo a seguito di campagne promozionali molto aggressive.

5 Testare il modo di controllare una malattia

Il limite principale degli studi osservazionali è rappresentato dal fatto che i gruppi osservati possono differire per altre variabili oltre che per la presenza o assenza dell'esposizione da studiare.

La randomizzazione dei RCT è la migliore assicurazione contro la differenza, nei gruppi da confrontare, di eventuali fattori sconosciuti che potrebbero alterare i risultati dello studio.

Ci possono essere RCT di trattamento e anche di prevenzione (es. programmi di screening e di nuovi vaccini). Un esempio è il RCT del vaccino contro la poliomielite di salk all'inizio degli anni 50.

Ci sono 5 aspetti chiave delle sperimentazioni randomizzate e controllate:

1) la randomizzazione;

2) la scelta della popolazione da studiare--> le inferenze (ossia la generalizzazione delle conclusioni) possono essere fatte solo su una popolazione analoga a quella studiata (es. adulti o anziani o bambii o femmine..). NB C'èuna continua pressione dell'industria a estendere le indicazioni per altri soggetti e per altre malattie...

La scelta della popolazione include anche la scelta della sua numerosità che è legata alla differenza nei risultati dei trattamenti considerata importante da mettere in luce con un alto grado di fiducia.

3) Il "trattamento" può essere semplice, come la somministrazione di un farmaco o complesso.

4) Le "risposte o "endpoints" al trattamento che devono essere valutate (positive o negative che siano, come effetti collaterali indesiderati...) La situazione del doppio cieco è impegnata per eliminare l'influenza conscia e inconscia dell'osservatore.

5) L'analisi dei dati. Solitamente è fatta alla fine. Si possono anche fare analisi intermedie (es. netta superiorità del trattamento o effetti indesiderati...): è bene che esse siano svolte da comitati indipendenti rispetto ai ricercatori responsabili dello studio.

Attenzione ai drop out: essi non sono casuali. Si può fare un'analisi che non ne tiene conto basata sulla "intenzione di trattamento" che riproduce ciò che effettivamente ci si può aspettare nella vita reale.

Prima dei RCT, iniziati in UK con il Rct sull'uso della streptomicina nella Tbc nel 1948, l' "evidenza era basata sull'accumulo di osservazioni cliniche supportate dalla conoscenza della fisiologia e della patologia. Gli studi osservazionali e i Rct sono complementari. Essi possono anche dare risultati contrastanti e, tuttavia,utili per la conoscenza.

Ad esempio, circa 30 anni fa ci si era resi conto, attraverso studi osservazionali degli effetti benefici di una dieta ricca di verdure sull'incidenza del cancro. La sperimentazione controllata con beta-carotene, un precursore della vitamina A, ha però dimostrato un effetto peggiorativo sull'incidenza del cancro. Evidentemente l'effetto della dieta nel suo insieme non può essere assimilato all'effetto del beta-carotene preso isolatamente. Attenzione, quindi all'uso di integratori itaminici che può rivelarsi dannoso piuttosto che benefico.

Il Rct (fase 3) SULLO screening mediante Psa negli Usa non ha dimostrato effetti benefici. In Europa ha dimostrato una diminuzione della mortalità di circa il 20%. Ma circa 3/4 di chi è sttao positivo allo screening non aveva il ca della prostata e ha dovuto sopportare una biopsia con rischio di infezioni e emorragie. La questione dell'efficacia dello screening è aperta.

La fase 1 è relativa alla sicurezza e consiste nel valutare su un limitato numero di volontari la tossicità, l'assorbimento, l'eliminazione.

La fase 2, sempre su un piccolo numero, si propone di valutare gli effetti benefici (es. la riduzione di una massa tumorale). La fase 3 valuta la sopravvivenza su un numero più grande di persone. Si distingue la efficacia teorica (efficacy) di un trattamento in condizioni ideali e la efficacia pratica (effectiveness) che può essere ridotta da un'adesione non totale e altre circostanze..

Cap 6 Seguire nel tempo la salute della popolazione

Gli studi osservazionali sono definiti prospettivi di coorte o semplicemente prospettivi quando si seguono nel tempo persone di cui viene misurata l'esposizione e si registrano gli eventi. Quando la misurazione sulle esposizioni fatte all'inizio sono ripetute nel tempo gli studi sono qualificati "longitudinali" (es. dieta, genetica, influenza di esperienze delle prima fasi della vita)

Nello stesso studio Epic in cui sono seguite 520.000 persone tra 35 e 70 anni reclutate tra il 1992 e il 2000, il miglior predittore del rischio di morte è la circonferenza del girovita che riflette l'aumento di deposito di grasso nello addome. Per quanto riguarda la genetica, circa il 99% del patrimonio genetico è comune a tutti gli uomini. Il restante, che equivale a circa 10 milioni di nucleotidi, varia da una persona all'altra ed è alla base della diversa suscettibilità o restsitenza alle malattie. Le numerosissime combinazioni di questi rende difficile testare le associazioni con la malattia. Anche una significatività dell'1 per mille darebbe luogo a migliaia di errori di 1' tipo . In più sembra assodato che le malattie siano influenzate non da un unico gene, ma dall'azione di geni multipli combinata con quella di fattori ambientali. La catena dei meccanismi causali andrebbe dalle variabili geniche alla espressività dei geni, alla codifica delle proteine, alle funzioni cellulari e, infine, alle malattie.

I 5 aspetti chiave degli studi di coorte sono:

1) la scelta della popolazione. Le esposizioni oggetto di interesse devono essere presenti e di intensità variabile, altrimenti sarebbe una perdita di soldi e di tempo. Le malattie di cui si vuole studiare l'associazione devono essere di alta frequenza (altrimenti studio caso-controllo).

2) Il disegno dello studio. Può reclutare la coorte di una località come Framingham o viceversa diverse coorti appartenenti a vari Stati come Epic. Vengono specificati sesso e fasce d'età. Non è essenziale che il campione sia scelto a caso dalla popolazione.

3) L'esposizione è di 2 tipi:

- quella che può essere misurata al momento in cui le persone vengono reclutate (standardizzare le misurazioni);

- quelle che riflettono l'esperienza passata, recente o remota (errori di ricordo o difetti di sincerità..).

4) Gli eventi. Se non si riescono a rintracciare più del 5-10% delle persone lo studio è di qualità mediocre.

5) L'analisi è basata sul confronto dei rischi o dei tassi di incidenza nei diversi gruppi. Sarà sempre necessario aggiustare per diversi fattori che potrebbero essere di confondimento attraverso la regressione logistica o di Cox o la regressione di Poisson. Attenzione ai fattori per cui aggiustare! Ad esempio, se si vuole studiare il ruolo del sale da cucina nell'ictus, sarebbe sbagliato aggiustare per la pressione ematica perché essa è l'effetto intermedio dell'assunzione di sale.

Lo studio prospettivo di tipo storico o studio di coorte storico.

L'unica differenza è che la coorte viene seguita nel passato anziché nel futuro. Un esempio classico è lo studio su lavoratori esposti ad asbesto ustao per isolare. Il rischio di ca polmonare era di 8 volte più alto. Per i fumatori non esposti era di 12 volte. Se fumavano ed erano esposti il rischio era moltiplicato (8*12=96 volte).

Cap 7 Indagare le esperienze passate delle persone

Tutte le volte che l'accertamento di un'esposizione è complicato e costoso, risulta utile lo studio caso controllo. Per questo motivo ci sono anche degli studi caso-controllo all'interno di studi di coorte o stidi caso-controllo intrecciati (nested).

In tali studi l'accertamento dell'esposizione è limitato al numero dei casi e dei relativi controlli (si pensi, ad esempio, al genoma). Il punto di partenza dello studio è rappresentato dai casi di malattia. Ci consente di riusparmiare tempo (incubazioni lunghe) e denaro (pochi casi rispetto alla popolazione esposta).

Questo, tra l'altro, è ciò che accade quotidianamente ai medici coi loro pazienti. Esempio, negli anni 60, di ORL e ca delle cavità nasali e lavoratori del legno.Altro esempio all'ospedale di Boston dove in 3 anni si osservarono 7 casi di ca della vagina in donne con età 15-22 anni. Le mamme avevano assunto dietilstilbestrolo durante la gravidanza per prevenire l'aborto (induzione chimica nelle cellule vaginali del feto). Negli studi caso-controllo l'indagine sulle esposizioni passate è più formalizzata che nella clinica. Il limite dello studio è distinguere ciò che è causa della malattia da ciò è semplicemente un'associazione o una conseguenza perché non si è in grado di accertare la sequenza tra esposizione e malattia.

I 4 aspetti chiave degli studi caso-controllo.

1) La selezione dei casi. I casi dovrebbero essere "incidenti", ossia nuovi o di recente scoperta. Altrimenti, se fossero anche vecchi casi, un fattore che emergesse con frequenza diversa tra casi e controlli potrebbe di fatto influenzare l'aumentata sopravvivenza piuttostoi che la malattia.

2) la selezione dei controlli. Dovrebbero essere del tutto simili ai casi tranne che per afftori associati all'esposizione. Nei casi ospedalieri si dovrebbe stare attenti a possibili diversi bacini di utenza dei vari reparti per la scelta dei controlli. Attenzione anche all'over-matching (è giusto abbinare per sesso. età, intervistatore, periodo dell'anno della intervista)

3) Accertamento dell'esposizione. Va accertata attraverso questionari strutturati. Ci può essere un vizio di ricordo qunado la capacità di ricordare è diversa tra casi e controlli. Minore difficoltà se si ricorre a documenti scritti.

4) Analisi dei dati. Si vuole rispondere alla domanda sulle differenti proporzioni di esposizione dei casi e dei controlli al fattore/i di rischio indagato/i. Con questo studio non possiamo conoscere l'incidenza negli esposti e l'incidenza nei non esposti. Fortunatamente, però, un'appropriata analisi dei dati ci permette di calcolare il rapporto tra i 2 rischi, non l'entità dei singoli rischi.

Nello studio caso-controllo si calcola il cosiddetto Odds ratio (OR) che è una stima del Rischio Relativo (RR) quando l'incidenza della malattia è inferiore a 0,10 secondo Duca).

Perciò lo studio caso-controllo va considerato come ideale nello studio di un nuovo problema di salute.

Cap 8 Spazio, tempo e persone

Gli studi di intervento (randomizzato o no), gli studi osservazionali (caso-controllo, di coorte, di correlazione ecologica, di prevalenza) sono studi analitici poichè aspirano a valutare un'ipotesi di relazione causale tra un'esposizione e un effetto. Gli studi analitici sono in genere sia preceduti che seguiti da studi descrittivi che indagano come la salute e la malattia, misurate dai tassi di mortalità, di incidenza, prevalenza, di ricovero sono distribuiti nello spazio, nel tempo e nelle diverse caratteristiche delle persone.

Infatti, la descrizione della distribuzione della malattia nello spazio, nel tempo e caratteristiche personali fornisce utili indicazioni su quale fattore esplorare più a fondo per il suo ruolo determinate su quella distribuzione, tramite studi analitici.

La rappresentazione visiva di grafici e mappe facilita l'esame e la generazione di ipotesi causali. Ad esempio, l'esame del numero di casi quotidiani nel corso di un'epidemia può consentire il calcolo dell'equazione di una curva epidemica e la stima di 2 importanti coefficienti dell'epidemia:

a) il numero di riproduzione, ossia il numero di nuovi casi che sorgono dal contatto diretto con un caso primario (in un'epidemia influenzale era 1,6);

b) il tempo di generazione che era stimato di circa 2 giorni (l'intervallo di tempo tra l'inizio di un caso primario e l'inizio di uno secondario).

Gli studi descrittivi possono anche seguire quelli analitici ed essere un controllo ulteriore della loro validità: es. in seguito a misura preventive dovrebbero descrivere la diminuzione dei tassi di incidenza...

Sorgenti di dati

Nascite, morti, ricoveri, registro cancro, di mal infettive...

NB tassi di letalità di una malattia possono essere sovrastimati se diversi casi di malattia restano a un livello sub-clinico.

Studi di correlazione ecologica

Ci sono studi dove, ad esempi, i tassi di incidenza di mal cv vengono messi in relazione con il consumo pro-capite di grassi saturi. Oltre alle solite difficoltà nella interpretazione delle associazioni (confondimento e bias) c'è la difficoltà di un'associazione studiata a livello ecologico, non a livello individuale come negli studi caso-controllo. Ciò può portare ad errori (fallacia ecologica). Alla stessa stregua, se, ad esempio, tutte le persone in una popolazione fossero sottoposte allo stesso livello di inquinamento dell'aria, non si riuscirebbe, con gli studi di coorte e caso-controllo a mettere in luce il ruolo dell'ambiente e si andrebbe incontro a fallacia atomistica.

Oltre a studi di correlazione con aree geografiche possono esserci studi di correlazione con periodi di tempo, ad esempio ricoveri per malattie respiratorie e concentrazioni di inquinamento nell'aria nei vari giorni del mese.

Indagini di prevalenza

Si possono fare campioni stratificati suddividendo la popolazione in caratteristiche fondamentali e selezionando a caso da ciascuno strato. Anche in questi studi non si riesce a stabilire la sequenza temporale tra eventuali esposizioni ed effetti.

L'onere delle malattie (burden)

E' essenziale per stabilire le priorità di sanità pubblica determinare l'onere delle diverse malattie dovuto a differenti fattori. NDR si può misurare il Rischio Attribuibile

Molti cancri sono ad esempio, dovuti alla esposizione congiunta di più fattori (genetica ed ambientale). Ma l'onere di una malattia come il cancro è diverso se colpisce giovani piuttosto che anziani e se è in diversa misura curabile o meno.

Perciò spesso l'onere delle malattie è espresso in DALY (disability adjusted life years) perduti per una causa. Questa misurazione incorpora sia la quantità di anni perduti che la perdita di qualità della vita.

Cap 9 Dall'epidemiologia alla clinica, alla prevenzione e all'empowerment

L'epidemiologia è, nella sua essenza, un campo di ricerca applicata con lo scopo di migliorare la salute di tutti. Perciò è una componente essenziale della sanità pubblica che indirizza l'impegno coordinato della società alla promozione, tutela e recupero della salute.

Questo impegno coordinato si applica sia nell'ambito della medicina clinica (a livello individuale) che dei 3 tipi di prevenzione e dell'empowerment (a livello collettivo). La sanità pubblica coordina i vari ambiti di attività sanitaria anche in relazione ad altri interventi sociali esterni ai servizi sanitari come le politiche sociali degli alloggi, urbanistiche, scolastiche, lavorative...

Gli epidemiologi hanno un ruolo nel partecipare ad analisi economiche in cui si valutano i benefici e gli effetti avversi dei differenti interventi e si confrontano i costi. Applicare nella pratica i risultati della ricerca scientifica significa passare attraverso la costruzione o l'uso di revisioni sistematiche e di eventuali meta-analisi. In una revisione sistematica ogni studio rilevante e pertinente con il problema di interesse è valutato nella sua qualità. I risultati di diversi studi (raggruppabili secondo criteri di somiglianza) possono essere combinati insieme in un'analisi statistica (meta-analisi) dove a ciascuno studio è assegnato un peso proporzionale al numero di persone osservate. Queste revisioni e meta-analisi hanno contribuito allo sviluppo dell'Ebm.

Mentre per l'effetto voluto di un farmaco possono bastare poche centinaia di pazienti, per un effetto indesiderato ne servono centinaia di migliaia. C'è l'esempio del Rofecoxib, un anti-infiammatorio non steroideo commercializzato nel 1999 e ritirato dal commercio nel 2004 (punto 11 ) per un rischio aumentato di infarto miocardico. Già nel 2000-2001 tramite una meta-analisi si sarebbe potuto sapere della sua nocività.

Mentre nel caso degli studi osservazionali va valutata caso per caso la possibilità di meta-anlisi (è comunque sempre necessaria una revisione sistematica), perché sono soggetti a bias e confondimento di vario genere, nella sperimentazione randomizzata e controllata (rct) tramite la randomizzazione si può superare il problema del bias e confondimento e si possoo più agevolmente combinare i risultati in una eta-analisi.

Medicina clinica

L'epidemiologia è di aiuto, ad esempio con il calcolo del numero necessario da trattare (NNT) per ottenere benefici in una persona o con alberi di decisione clinica diagnostica per calcolare il potere predittivo di un test. Essi fanno riferimento a probabilità e rischi. Ad esempio, in persone gravemente ipertese (circa 1/10 del totale della popolazione), un farmaco può diminuire la p di morire o andare incontro a un ictus dal 20% al 15%. Esso, perciò, farà bene al 5% dei soggetti trattati, ossia ocorrerà trattarne 20 per evitare una morte o un ictus.

Prevenzione e diagnosi precoce

L'epidemiologia ha un ruolo nel riconoscere l'impatto dei fattori di rischio per guidare le scelte della prevenzione primaria. Essa conosce anche i pro e i contro della diagnosi precoce (in assenza ancora di sintomi manifesti).

Nnt nel caso degli screening sono nell'ordine di diverse centinaia e, più spesso, di diverse migliaia.

A metà strada tra prevenzione primaria e diagnosi precoce c'è la diagnosi di fattori di rischio dell'ospite come l'ipercolesterolemia, l'ipertensione che interagiscono a loro volta con geni e fattori ambientali.

NDR Sono molto utili le strategie di popolazione piuttosto che quelle individuali rivolte a pesone ad alto rischio (vedi Rose) anche per glaucoma e alcol. C'è, allora, da chiedersi perché esistano delle popolazioni più sane e delle popolazioni più malate.

La maggior parte delle malattie non è influenzata solo da un fattore di rischio, ma da molteplici. Anche gli approcci preventivi devono essere multipli: ad esempio basati su incentivi, educazione, regolamentazione. Anche attenzione a cambiamenti climatici (es. carestie, siccità, migrazioni, malaria...).

Empowerment

La partecipazione alle decisioni che riguardano la salute ha a che fare con un minimo di consapevolezza epidemiologica. Bisogna conoscere e saper interpretare le p di nocività di fattori di rischio e le p di successo di interventi. Ma è difficila anche perché le diverse presentazioni dei risultati sono influenzate dai gruppi di interesse. Essere attenti, in particolare, alle novità, a dati non contestualizzati, non qualificati sulla base della loro incertezza, non concordanti con altri studi...

Non è per nulla assodato che l'interesse della salute della popolazione e specialmente dei più vulnerabili stia al di sopra di altri interessi di gruppi molto potenti.

Le analisi economiche di minimizzazione dei costi, costo-efficacia e costo-utilità possono contribuire, col concorso degli epidemiologi, a aumentare la consapevolezza delle poste in gioco.

Cap 10 Epidemiologia tra etica e politica

In genere l'indagine epidemiologica è permessa anche senza il consenso delle persone di cui si analizzano i dati se sono soddisfatte 2 condizioni preliminari:

1) l'approvazione di un comitato etico indipendente dai ricercatori che propongono lo studio, includente anche persone laiche;

2) rispetto di criteri espliciti nella consultazione e linkage dei documenti.

I problemi più delicati sorgono quando si passa dagli studi osservazuionali a quelli di intervento. Ad esempio, quale dovrebbe essere il gruppo di controllo per la sperimentazione di un nuovo vaccino? Il miglior vaccino pre-esistente o un placebo? Non dovrebbe essere il placebo.

I principi etici di base per la ricerca medica e sanitaria sono espressi nella "Dichiarazione di Elsinki", un documento pattuito nel primo dopoguerra e periodicamente aggiornato. Progetti che comportano dati completamente anonimi possono non essere soggetti all'approvazione dei comitati etici se viene protetto l'anonimato. Bisogna ricordare, comunque, che un progetto non valido scientificamente e perciò incapace di produrre informazioni attendibili è automaticamente non etico. Ma i comitati etici non sempre sono in grado di valutare la validità scientifica di un progetto e di distinguere, ad esempio:

- studi osservazionali con dati anonimi;

- studi osservazionali con dati personali identificabili;

- studi di intervento su popolazioni.

Giustizia e salute

I comitati etici hanno lo scopo di proteggere i soggetti inclusi nello studio. Raramente si propongono il problema di garantire che lo studio risponda alle esigenze della popolazione in cui viene condotto. Questo problema supera l'etica e si inolta nel campo della politica della ricerca e della sanità.

La politica deve confrontarsi con le disuguaglianze tra i Paesi industrializzati e in via di sviluppo oltre che di quelle presenti all'interno di ciascun Paese, Oggi il 90% delle risorse impegnate nella ricerca riguarda il 10% delle malattie. Anche il 90% delle risorse impiegate nei servizi sanitari riguarda meno di 1/5 della popolazione mondiale. Per il resto, più di 4/5, si spende il residuo 10%.

Da tempo si conosce il ruolo dei determinanti sociali della salute. L'Oms ha istituito un'apposita commissione di studio che nel 2008 ha pubblicato un rapporto "Closig the gap in a generation".

Salute senza limite

Nonostante il problema delle disuguaglianze debba venire al 1' posto nell'ambito degli impegni della sanità pubblica, il settore della sanità è diventato uno dei più promettenti ambiti di investimento e speculazione nel mondo occidentale.

L'intemperanza dell'economia e della finanza così agisce in 2 modi diversi e drammatici sulla salute:

1) aumentando le disuguagliazne;

2) snaturando i servizi sanitari nei loro scopi (creare più profitto, non più salute; aumentare i bisogni, non ridurli; riorientare la domanda di salute verso le prestazioni più proficue, non verso quelle più efficaci). Es abbassamento delle soglie dei valori di normalità per parametri di variabili biologiche come colesterolemia, pressione e glicemia; allargamento delle indicazioni di farmaci e strumenti tecnologici ecc..; selezione della patolgie, dei casi, degli investimenti, della ricerca.. In nome della libertà individuale e della propozione della salute l'industria si mobilita per sopprimere il giudizio critico di medici e cittadini..)

Epidemiologia per la giustizia nella salute

Gli epidemiologi tendono, a loro volta, a specializzarsi (mal c.v., cancro, salute menatle, mal infettive, genetica). Sono comunque uniti dal metodo che utilizzano nel loro studio e dalla prospettiva delle oro osservazioni: la salutre della popolazione.

Il termine popolazione che rapprsenta il marchio professionale per gli epidemiologi, copre 2 distinti aspetti:

1) la popolazione rappresenta il loro strumento di lavoro;

2) essa rappresenta, nel contempo, anche il fine del loro impegno. Un fine che non può essere solo delegato ai medici di sanità pubblica e agli amministratori. I risultati degli studi epidemiologici devono essere tradotti nel miglioramemto della salute della popolazione. per cui gli epidemiologi devono partecipare all'intero processo decisionale, devono impegnarsi nella critica sociale svelando i conflitti di interesse o devono prendere posizione in diverse iniziative (health advocay).

In tutto questo non deve esserci confusione tra l'imparzialità nei giudizi scientifici e i giudizi di valore che si attribuiscono a fatti, eventi e priorità.

L'epidemiologia non è solo il prodotto degli sviluppi tecnici e scientifici, ma riflette, come ogni altra scienza, le idee prevalenti nella società. Oggi l'idea dominante è quella della libertà per ciascun individuo. Ma la libertà non può esistere per ciascuno a meno che sia un'equa libertà, senza le abissali differenze di potere e risorse.

Tra le risorse che danno sostanza alla effettiva libertà c'è la salute oltre che l'istruzione e una soglia decente di reddito. Se non ci sono anche queste condizioni la libertà è illujsoria, si trasforma in una finzione ipocrita.

La giustizia, come sostiene J, Rawls, è la prima virtù delle istituzioni sociali così come la verità lo è per i sistemi di pensiero. Entrambe queste virtù, giustizia e verità, rappresentano i fari che devono guidare la vita degli epidemiologi.FINE

riassunto